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  1、第三节 药品品质衡量准则分析方法验证 一、目的 证明所采用的分析方法适合于相应的检验测试要求。 二、用途（一）药品品质衡量准则起草时，分析方法需经验证。（二）药物生产方法变更、制剂的组分变更、原分析办法来进行修订时，分析方法需经验证。三、需验证的分析项目三、需验证的分析项目 1. 鉴别试验；鉴别试验； 2. 杂质定量或限度检查；杂质定量或限度检查； 3. 原料或制剂中有效成分含量测原料或制剂中有效成分含量测定；定； 4. 制剂中其它成分（降解产物、制剂中其它成分（降解产物、防腐剂等）的测定；防腐剂等）的测定； 5. 溶出度、释放度等功能检查中溶出度、释放度等功能检查中的溶出量等的测试方法。的溶出量等的测试方

  2、法。 四、验证内容 验证内容有：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性 （一） 准确度（accuracy） 准确度是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，用百分回收率表示。 测定回收率R（recovery）的具体方法可采用“回收试验法”和“加样回收试验法”。 回收试验 空白+已知量A的对照品（或标准品）测定，测定值为M%100AMR空白回收率 加样回收试验 已准确测定药物含量P的真实样品+已知量A的对照品（或标准品）测定，测定值为M%100APMR 数据要求 规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如制备高、中、低三个不同浓度样品各测三

  3、次。1. 1. 含量测定方法的准确度 原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果作比较。 制剂可用含己知量被测物的各组分混合物进行测定，即采用在空白辅料中加入原料药对照品的方法。 如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或与另一个已建立准确度的方法比较结果。 中药分析的准确度一般用加样回收试验衡量。中药回收率一般要求在9595105%105%范围内，有些方法操作步骤繁多时，可要求在9090110%110%范围内。RSDRSD一般在2%2%以内。 2 2杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果

  4、不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的办法来进行比较。 （二）精密度（precisionprecision） 精密度是指在规定条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。用偏差（d d）、标准偏差( (SDSD) )、相对标准偏差( (RSDRSD) )（变异系数，CVCV）表示。 偏差（d）：测量值与平均值之差xxdi相对偏差相对偏差允许差：容量分析（中和法、非水滴允许差：容量分析（中和法、非水滴定法、银量法、络合滴定法、重氮化定法、银量法、络合滴定法、重氮化法、氧化还原法）法、氧化还原法）0.3%0.3%；重量法；重量法 0.5%0.5%；氧瓶燃烧法；氧瓶燃烧

  5、法 0.5%0.5%；仪器分；仪器分析析 3%3%、凯氏定氮法、凯氏定氮法 1%1%00BAB-A00100100平均值平均值A标准（偏）差（SD或S）12nxxSi相对标准（偏）差（RSD），也称变异系数（CV）%100 xSRSD 1. 1. 重复性(repeatability):(repeatability):在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度；在规定的范围内，至少用9 9次测定结果评价，如制备三个不同浓度样品各测三次或把被测物浓度当作100%100%，至少测6 6次进行评价。 2. 2. 中间精密度 同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备所得结果的精密度。 3.

  6、3. 重现性(reproducibility)(reproducibility)不同实验室，不同分析人员测定结果的精密度。 数据要求：需报告RDRD，RSDRSD和可信限。 （三）检测限（limit of detectionlimit of detection， LODLOD） 检测限系指试样在确定的实验条件下，被测物能被检测出的最低浓度或含量。 是限度检验效能指标，无需定量测定，只要指出高于或低于该规定浓度即可。 1 1非仪器分析目视法 用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。 2 2信噪比法 用于能显示基线噪音的分析方法（仪器分析方法），是把已知低浓度试样测出的信号与空白

  7、样品测出的信号作比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比（S/NS/N）3131或2121时的相应浓度或注入仪器的量确定检测限。 （1 1）空白值）空白值0 0时；测定背景时；测定背景1010次次以上，求出标准差以上，求出标准差b b。将。将b b乘以乘以三倍；在工作曲线上求出三倍；在工作曲线b b相对相对应的浓度应的浓度X Xb b；即为方法的检出值；即为方法的检出值；（2 2）空白值不等于）空白值不等于0 0；测定背景；测定背景1010次以上，求出标准差次以上，求出标准差b b ；将；将b b 乘以三倍；在工作曲线上求出乘以三倍；在工作曲线、对应的浓度相对应的浓度X Xb b ；将求得的；将求得的对应浓度值加上空白值即得该方法的对应浓度值加上空白值即得该方法的检出限。检出限。（四）定量限（1imit of quantitation，LOQ） 指样品中被测物能被定量测定的最低量，结果应具有一定准确度和精密度要求。 常用信噪比法确定定量限，一般以信噪比（S/N）为101时相应的浓度或注入仪器的量进行确定，也可按1984年国际纯粹和应用化学联合会(IVPAC)规定：用仪器所测空白背景响应标准差（SD）的10倍为估计值，再经试验确定方法的实际测定下限。 仪器分析：通过测定一组空仪器分析：通过测定一组空的样品的背景信号后计算标准差的样品的背

  9、景信号后计算标准差S S。以以1OS1OS来估算定量限度。（以定量来估算定量限度。（以定量限度制备的样品来验证）限度制备的样品来验证） 非仪器分析：通过分析己知被非仪器分析：通过分析己知被测物浓度的样品并确定一个样品测物浓度的样品并确定一个样品中被测物可被准确和精密测定出中被测物可被准确和精密测定出的最低浓度（量）。的最低浓度（量）。 （五）专属性（specificity specificity ） （选择性）： 指有其他成分（杂质、降解物、辅料等）可能存在情况下采用的方法能准确测定出被测物的特性，能反映该方法在有共存物时对供试物准确而专属的测定能力，是指该法用于复杂样品分析时是否受到相互干扰

  10、程度的度量。 通常通过分析含有加了杂质、通常通过分析含有加了杂质、降解产物、有关化学物质或安慰降解产物、有关化学物质或安慰剂成分的样品，将所获分析结果剂成分的样品，将所获分析结果与未加前述成分之样品的测试结与未加前述成分之样品的测试结果作比较，两组测试结果之差果进行比较，两组测试结果之差即专属性。即专属性。1 1鉴别反应鉴别反应 应能与可能共存应能与可能共存的物质或结构相似化合物区别，的物质或结构相似化合物区别，不含被分析的样品，以及结构相不含被分析的样品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均应似或组分中的有关化合物，均应呈负反应。呈负反应。2 2含量测定和杂质测定含量测定和杂质测定 色谱色

  11、谱法和其他方法，应附代表性图谱，法和其他方法，应附代表性图谱，亦说明专属性。图中应标明各组亦说明专属性。图中应标明各组份的位置，色谱法中的分离度应份的位置，色谱法中的分离度应符合要求。符合要求。 （六） 线性（Linearity） 在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。 线形通常用最小二乘法处理数据求得回归曲线的斜率（Slope）来表示。数据要求：至少需要五个浓度考察线形，需提供相关系数、y截距（是检定的可能偏差）、回归斜率及方差等参数，应列出回归方程数和线性图。 （七）范围（Range）： 指达到一定精密度、准确度和线性的条件下，测试方法适用的高、低限浓度或量的区间

  12、。 范围的确定可因测定项目不同而有不同要求： 含量测定范围为80%-120%；含量均匀度范围为70%-130%；杂质测定应为被测杂质限度的50%-120%；溶出度应为测定范围的20%。 （八） 耐用性 指测定条件稍有变动时，结果不受影响的承受程度，为常规检验提供依据。是衡量实验室和工作人员之间在正常情况下实验结果重现性的尺度。 分析方法重现性的测定是通过在不同的实验室内不同的实验者对同一样品的分别测试而获得的。（获得的这种再与正常检定下的精密度作比较，从而确定该法的耐用性，或称粗放度） （九）应用 1. 1. 鉴别试验除专属性、耐用性外，其它都不要求。 2. 2. 杂质的限量检查除专属性、检

  13、测限、耐用性外，其它都不要求。 杂质的含量测定除检测限外，其它都要求。 3. 含量测定及溶出量测定除检测限、定量限外，其它都要求。（十）各种含量测定方法对效能指标的要求 1. 1. 容量分析法：用原料药精制品( (含量99.599.5) )或对照品考察方法的精密度，相对标准差一般应不大于0.20.2；进行回收率试验。回收率一般在99.799.7100.3100.3之间。 2. 2. UVUV法：用适当浓度的精制品进行测定，其RSDRSD一般不大于1 1。制剂的测定，回收率一般应在9898102102之间。 线性：吸光度A A一般在0.20.20.70.7，浓度点n n5 5。用浓度c c对A

  14、A作线性回归处理，得一直线)，方程的截距应近于零。 3. HPLC3. HPLC法：要求RSD2RSD2，回收率9898102102之间。 线性范围：用精制品配制一系列标准溶液，浓度点n n应为5 57 7，用浓度c c对峰高h h或被测物的响应值之比进行回归处理，建立回归方程，r r应大于0.9990.999，截距应趋于零。99：73. 精密度是指（B） A. 测得的测量值与真值接近的程度 B. 测得的一组测量值彼此符合的程度 C. 表示该法测量的正确性 D. 在各种正常试验条件下，对同一样品分析所得结果的准确程度 E. 对供试物准确而

  15、专属的测定能力99x：76精密度是指该法（D） A. 测得的测量值与真值接近的程度 B. 测得的测量值与回收率接近的程度 C. 测量的正确性 D. 测得的一组测量值彼此符合的程度 E. 对供试物准确而专属的测定能力 96：138在药物分析中，精密度是表示该法的（BD） A. 测量值与真值接近程度 B. 一组测量值彼此符合程度 C. 正确性 D. 重现性 E. 专属性 95：106110应要求的效能指标： A. 检测限 B. 定量限 C. 两者均要求 D. 两者均不要求95：106. 含量测定方法评估（D）95：107. 杂质限量检查（A）95：108. 杂质定量测定（B）95：109. 溶出度

  16、测定（D）95：110. 中间体含量测定（D）97：126药物杂质检查所要求的效能指标为（CDE） A. 准确度 B. 精密度 C选择性 D. 检测限 E. 耐用性 98：138评价药物分析所用的测定方法的效能指标有（BCD） A. 含量均匀度 B. 精密度 C. 准确度 D. 粗放度 E. 溶出度例1155A A精密度 B B定量限C C两者皆是 D D两者皆不是1. 某法测得一组测量值间彼此符合程度（A）2. 测量值和线. 测定结果的重现性（A）4. 可定量测得被测药物的最低水平参数（B）5. 药物分析方法的效能指标（C） 例6. 6. 相对标准差表示（C C）A. 准

  18、，对所用测定方法应要求(ACD)(ACD)A. 精密度 B. 定量限C. 耐用性 D. 回收率E. 检测限 例12. 12. 药物鉴别试验所要求的效能指标为（CECE）A. 准确度B. 精密度C. 选择性D. 检测限E. 耐用性2 2杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法作比较。 （三）检测限（limit of detectionlimit of detection， LODLOD） 检测限系指试样在确定的实验条件下，被测物能被检测出的最低浓度或含量。 是限度检验效能指标，无需定量测定，只要指出高于或低于该

  19、规定浓度即可。 （1 1）空白值）空白值0 0时；测定背景时；测定背景1010次次以上，求出标准差以上，求出标准差b b。将。将b b乘以乘以三倍；在工作曲线上求出三倍；在工作曲线b b相对相对应的浓度应的浓度X Xb b；即为方法的检出值；即为方法的检出值；（2 2）空白值不等于）空白值不等于0 0；测定背景；测定背景1010次以上，求出标准差次以上，求出标准差b b ；将；将b b 乘以三倍；在工作曲线上求出乘以三倍；在工作曲线 b b 相对应的浓度相对应的浓度X Xb b ；将求得的；将求得的对应浓度值加上空白值即得该方法的对应浓度值加上空白值即得该方法的检出限。检

  20、出限。（1 1）空白值）空白值0 0时；测定背景时；测定背景1010次次以上，求出标准差以上，求出标准差b b。将。将b b乘以乘以三倍；在工作曲线上求出三倍；在工作曲线b b相对相对应的浓度应的浓度X Xb b；即为方法的检出值；即为方法的检出值；（2 2）空白值不等于）空白值不等于0 0；测定背景；测定背景1010次以上，求出标准差次以上，求出标准差b b ；将；将b b 乘以三倍；在工作曲线上求出乘以三倍；在工作曲线 b b 相对应的浓度相对应的浓度X Xb b ；将求得的；将求得的对应浓度值加上空白值即得该方法的对应浓度值加上空白值即得该方法的检出限。检出限。（七

  21、）范围（Range）： 指达到一定精密度、准确度和线性的条件下，测试方法适用的高、低限浓度或量的区间。 范围的确定可因测定项目不同而有不一样的要求： 含量测定范围为80%-120%；含量均匀度范围为70%-130%；杂质测定应为被测杂质限度的50%-120%；溶出度应为测定范围的20%。 （九）应用 1. 1. 鉴别试验除专属性、耐用性外，其它都不要求。 2. 2. 杂质的限量检查除专属性、检测限、耐用性外，其它都不要求。 杂质的含量测定除检测限外，其它都要求。 3. 含量测定及溶出量测定除检测限、定量限外，其它都要求。99x：76精密度是指该法（D） A. 测得的测量值与真值接近的程度 B. 测得的测量值与回收率接近的程度 C. 测量的正确性 D. 测得的一组测量值彼此符合的程度 E. 对供试物准确而专属的测定能力 99x：76精密度是指该法（D） A. 测得的测量值与真值接近的程度 B. 测得的测量值与回收率接近的程度 C. 测量的正确性 D. 测得的一组测量值彼此符合的程度 E. 对供试物准确而专属的测定能力

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